Estatina pode causar diabetes ou engordar?

Um recente de estudo investigou como as estatinas podem causar intolerância à glicose e resistência à insulina, e se esses efeitos estão relacionados à microbiota intestinal e ao metabolismo dos ácidos biliares, especialmente à produção de GLP-1 (glucagon-like peptide-1).

 Desenho e Métodos

• População humana: 30 pacientes com hipercolesterolemia tratados com atorvastatina + 10 controles saudáveis, acompanhados por 16 semanas.
• Análises: metabolômica e metagenômica de fezes e sangue, além de testes de glicemia, HbA1c, insulina, C-peptídeo e GLP-1.
• Modelos animais: camundongos C57BL tratados com atorvastatina, germ-free e com transplante de microbiota fecal (FMT).
• Intervenções experimentais:
  • Colonização com Clostridium sp. (bactéria produtora de enzimas HSDH envolvidas na conversão de CDCA→UDCA).
  • Suplementação com ácido ursodesoxicólico (UDCA), tanto em camundongos quanto em pacientes humanos.

 Principais Resultados

1. Efeitos clínicos da atorvastatina

• Redução esperada do colesterol total e LDL.
• Aumento significativo da HbA1c, insulina e HOMA-IR após 4–16 semanas.
• Redução progressiva dos níveis séricos de GLP-1, mesmo sem aumento da glicemia de jejum inicial.

2. Alterações na microbiota e nos ácidos biliares

• Diminuição acentuada da abundância do gênero Clostridium, especialmente espécies produtoras de 7α-hidroxiesteroide desidrogenase (HSDH).
• Essa redução levou à queda de UDCA (ácido ursodesoxicólico) e aumento de CDCA (ácido quenodeoxicólico), elevando a razão CDCA/UDCA.
• Como consequência, ocorreu menor ativação de receptores TGR5 e FXR, reduzindo secreção intestinal de GLP-1 e prejudicando a homeostase glicêmica.

3. Experimentos em animais

• Camundongos tratados com atorvastatina apresentaram:
  • Maior intolerância à glicose e resistência à insulina.
  • Menor nível sérico de GLP-1.
  • Redução de Clostridium e de HSDH.
  • Diminuição do gasto energético e da razão de troca respiratória (RER), indicando menor oxidação de glicose e maior uso de lipídios.
• Esses efeitos não ocorreram em camundongos germ-free (sem microbiota), provando a dependência da microbiota intestinal.

4. Reversão com Clostridium ou UDCA

• A colonização com Clostridium sp. restaurou os níveis de GLP-1, melhorou tolerância à glicose, aumentou RER e energia gasta.
• A suplementação com UDCA (50 mg/kg em camundongos) também:
  • Aumentou GLP-1 plasmático.
  • Melhorou a sensibilidade à insulina e o metabolismo energético.
  • Não interferiu no efeito redutor de colesterol das estatinas.

5. Validação em humanos

• 5 pacientes com intolerância à glicose induzida por estatina receberam UDCA (500 mg/dia por 2 meses).
  • Houve redução de HbA1c, insulina e C-peptídeo, além de aumento de GLP-1.
  • Nenhuma alteração negativa nos lipídios; HDL aumentou.
  • Marcadores hepáticos (ALT/AST) melhoraram.

 Mecanismo proposto

1. Estatina → reduz Clostridium spp. → menos HSDH → menos conversão de CDCA → UDCA.
2. Menos UDCA → menor ativação de TGR5/FXR → redução de secreção intestinal de GLP-1.
3. Menos GLP-1 → redução da secreção de insulina e aumento da resistência à insulina.
4. Resultado: intolerância à glicose e risco aumentado de diabetes induzido por estatina.
5. UDCA ou Clostridium sp. → restaura o eixo microbiota–bile acids–GLP-1, corrigindo a disfunção glicêmica.

 Implicações clínicas

• O estudo identifica um mecanismo microbiota-dependente para a hiperglicemia associada às estatinas.
• UDCA (ácido ursodesoxicólico) surge como terapia adjuvante promissora, capaz de reduzir o risco de diabetes induzido por estatinas sem interferir no efeito hipolipemiante.
• Sugere-se o desenvolvimento de preparações combinadas estatina + UDCA ou uso dirigido de probióticos com Clostridium produtores de HSDH.

 Limitações

• Amostra humana pequena (n=40).
• Parte dos pacientes tinha histórico prévio de diabetes/metformina.
• Sequenciamento 16S em camundongos (não metagenômica completa).
• Estudos maiores e multicêntricos são necessários para confirmar os efeitos de longo prazo.

 Conclusão

“As estatinas podem agravar resistência à insulina e intolerância à glicose ao alterar a microbiota intestinal, reduzindo Clostridium spp., UDCA e GLP-1. A suplementação com UDCA ou a reposição de Clostridium sp. restaura a homeostase glicêmica, sem prejudicar a ação hipolipemiante. O trabalho propõe o “eixo Clostridium-UDCA-GLP-1” como novo alvo terapêutico para prevenir disfunções metabólicas associadas ao uso de estatinas. Os médicos precisam se alertar urgentemente sobre isso, pois temos de enxergar a paciente como um todo e não apenas um exame de colesterol.” – Afirma o Dr. Daniel Benitti, cirurgião vascular médico especialista em Lipedema que atende em São Paulo, Campinas e a distância (online).

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