Gene do Alzheimer?

Um recente estudo investigou como as diferentes isoformas do gene APOE (ε2, ε3, ε4 e knockout) afetam a transcrição gênica e a estrutura da cromatina em micróglias humanas no contexto da doença de Alzheimer (DA), usando um modelo de camundongos com microglia humana xenotransplantada.

 Metodologia

• Derivação de micróglias humanas a partir de iPSCs com genótipos APOE2, APOE3, APOE4 e APOE-knockout (KO).
• Transplante das micróglias em camundongos App^NL-G-F, modelo de DA com placas amiloides.
• Análise aos 12 meses pós-transplante usando:
  • RNA-seq para perfil transcriptômico
  • ATAC-seq para perfil epigenômico (acessibilidade cromatínica)
  • Ensaios funcionais de fagocitose

 Principais resultados

1.  APOE2 promove um fenótipo protetor nas micróglias

• Maior expressão de genes relacionados à:
  • Fagocitose
  • Migração celular
  • Regulação anti-inflamatória (ex: IL10RA)
• A cromatina nas micróglias APOE2 estava mais acessível em loci ligados a respostas imunológicas positivas e ativação do receptor de vitamina D (VDR).

2.  APOE4 prejudica a função microglial

• Redução na expressão de genes cruciais para:
  • Homeostase
  • Migração
  • Resolução da inflamação

• Perfil transcricional similar ao APOE-KO, sugerindo que APOE4 se comporta como uma forma de perda de função parcial.
• Cromatina menos acessível em regiões pró-resolução e enriquecida para genes associados ao risco genético de Alzheimer (ex: BIN1, CD33).

3.  Análise funcional: fagocitose

• Micróglias APOE2 demonstraram maior capacidade de fagocitose de partículas bacterianas e mielina do que APOE3 e APOE4.
• APOE4 mostrou a menor atividade fagocítica entre os grupos.

4.  Interseção com dados genéticos de risco

• As regiões com maior acessibilidade cromatínica nos grupos APOE-KO e APOE4 coincidiam com loci identificados em GWAS da doença de Alzheimer.
• APOE2, ao contrário, mostrou padrão transcricional distante dos genes de risco.

5.  Vitamina D e epigenética

• Enriquecimento significativo de sítios de ligação do receptor de vitamina D (VDR) em micróglias APOE2.
• APOE2 upregula genes-alvo do VDR, como IL10RA, que possui ação anti-inflamatória, sugerindo um possível mecanismo protetor epigenético.

 Conclusões

“A APOE2 induz um perfil epigenético e transcricional mais favorável, com funções imunológicas preservadas e anti-inflamatórias. A APOE4 está associado a perda funcional de micróglias, com menor resposta fagocítica e inflamação aumentada. Modular a via do receptor de vitamina D (VDR) pode ser uma estratégia terapêutica promissora, especialmente em portadores de APOE4.

Os dados mostram que o risco genético de Alzheimer mediado por APOE pode estar fortemente relacionado à reprogramação epigenética das micróglias. As mulheres com lipedema são as únicas pessoas que possuem uma proteção natural contra Alzheimer.” – Explica o Dr. Daniel Benitti, cirurgião vascular médico especialista em Lipedema que atende em São Paulo, Campinas e a distância (online).

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