Um artigo publicado em 2020 representa um marco na pesquisa do lipedema porque foi o primeiro a identificar um gene candidato para o lipedema primário não sindrômico, propondo que alterações no metabolismo local da progesterona possam participar diretamente da fisiopatologia da condição.
Introdução
Os autores começam destacando alguns fatos importantes:
- o lipedema acomete quase exclusivamente mulheres;
- geralmente inicia na puberdade, gestação ou menopausa;
- existe forte agregação familiar;
- até aquele momento nenhum gene havia sido identificado para explicar o lipedema primário.
Eles lembram que:
- o tecido adiposo subcutâneo possui receptores para progesterona;
- progesterona e estradiol regulam de forma diferente a diferenciação dos adipócitos;
- a homeostase hormonal dentro do tecido adiposo depende das enzimas hidroxiesteroide desidrogenases.
Entre elas está a AKR1C1, responsável por inativar progesterona.
Objetivo
Identificar uma variante genética responsável por uma família com:
- lipedema não sindrômico;
- herança autossômica dominante limitada ao sexo feminino.
A família estudada
Foi analisada uma família italiana composta por:
- 12 indivíduos
- 3 mulheres com lipedema
- transmissão vertical entre gerações.
Todas apresentavam:
- início na puberdade
- acometimento de coxas e quadris
- sem alterações endócrinas importantes.
Sequenciamento do exoma
Foi realizado Whole Exome Sequencing (WES).
Após sucessivos filtros restou uma variante extremamente interessante:
AKR1C1
mutação
c.638T>A
↓
Leu213Gln (L213Q)
Essa variante estava presente em todas as mulheres afetadas e ausente nos familiares saudáveis.
O que faz a AKR1C1?
“ Esta é a principal mensagem do artigo. A AKR1C1 possui atividade na 20α-hidroxiesteroide desidrogenase. Ela converte Progesterona em 20α-hidroxiprogesterona que possui atividade biológica muito menor. Portanto AKR1C1 inativa a progesterona dentro do tecido adiposo. A progesterona tem um efeito muito importante em algumas mulheres com lipedema e observamos a mesma coisa no nosso estudo sobre anticoncepcional nas mulheres com lipedema.” – Resume o Dr. Daniel Benitti, cirurgião vascular formado pela USP com ênfase no tratamento do Lipedema que atende em São Paulo, Campinas e a distância (online).
O que acontece com a mutação?
A mutação não destrói a proteína.
Ela modifica sua conformação.
Os autores utilizaram:
- modelagem molecular
- dinâmica molecular
- bioinformática estrutural
e observaram:
- perda de interações hidrofóbicas
- menor estabilidade do sítio de ligação do esteroide
- menor afinidade pelo substrato.
Consequência funcional
Redução da eficiência catalítica em quase 50%!
Ou seja: a progesterona permanece ativa por mais tempo.
Hipótese fisiopatológica
Os autores propõem:
AKR1C1 ↓
↓
menos degradação da progesterona
↓
mais progesterona ativa
↓
maior estímulo adipogênico
↓
maior diferenciação de adipócitos
↓
expansão do tecido adiposo
↓
lipedema.
Como a progesterona estimularia gordura?
Os autores revisam estudos experimentais mostrando que a progesterona:
↑ ADD1/SREBP1c
↓
maior diferenciação dos pré-adipócitos
↓
maior síntese de ácidos graxos
↓
maior depósito de gordura.
Um segundo mecanismo: prostaglandinas
A AKR1C1 também participa da síntese de:
PGF2α
A PGF2α normalmente:
↓
inibe adipogênese.
Portanto:
AKR1C1 reduzida
↓
menos PGF2α
↓
menos freio sobre adipócitos
↓
mais adipogênese.
Os próprios autores deixam claro que essa hipótese ainda necessita de confirmação experimental.
Um achado curioso
Nenhuma paciente apresentava dor importante.
Isso chamou atenção.
A explicação proposta:
AKR1C1 também degrada
alopregnanolona
↓
se a enzima trabalha menos
↓
mais alopregnanolona
↓
maior ativação do receptor GABA-A
↓
efeito analgésico.
É uma hipótese interessante, mas não comprovada.
O que este artigo NÃO mostrou
É importante separar hipótese de evidência.
O estudo não demonstrou:
- aumento da progesterona no tecido adiposo;
- aumento da adipogênese em humanos;
- que toda paciente com lipedema possui mutação em AKR1C1;
- que corrigir AKR1C1 trate o lipedema.
Ele mostrou apenas uma associação genética em uma família e utilizou modelagem computacional para prever perda parcial de função.
Relação com as pesquisas atuais
Hoje sabemos que esse artigo abriu uma linha de investigação muito maior.
Nos anos seguintes apareceram estudos mostrando alterações em:
- receptores de estrogênio;
- aromatase (CYP19A1);
- metabolismo intracrino do tecido adiposo;
- matriz extracelular;
- angiogênese;
- vias inflamatórias.
Assim, atualmente a hipótese mais aceita não é que AKR1C1 isoladamente cause o lipedema, mas que ela possa fazer parte de uma rede de alterações hormonais e metabólicas.
Para consulta e agendamento com o Dr. Daniel Benitti em Campinas, ligue para (19) 3233-4123 ou (19) 3233-7911.Para consultas com o Dr. Daniel Benitti em São Paulo, ligue para (11) 3081-6851.
Caso prefira, entre em contato diretamente com ele via e-mail:
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